前言
生物药剂学分类系统（Biopharmaceutics Classification System，BCS）是一种依据药物在水中的溶解性和在肠道中的渗透性来对药物进行分类的框架系统，根据其定义分类，目前市场上销售的药物中有约4成溶解度较差，而在新药的研发过程中，则有高达 9 成的在研药物面临着水溶性的问题[1]。
较低的溶解度限制药物的生物利用度和治疗效果，并增加后期开发难度及成本。而无定形固体分散体（Amorphous Solid Dispersion, ASD）技术可通过将药物分子以无定形状态分散在合适的聚合物载体中，降低药物的粒径，增加粒子比表面积，来提高药物的溶解度和溶解速率，从而改善药物的生物利用度。
然而，ASD 的稳定性却是一个研究开发中需要重点关注的问题及风险。由于无定形的活性药物成分（API）具有较高的分子运动性和自由能，容易发生相分离且易结晶，导致 ASD 的稳定性和疗效下降。
在 ASD 的研发过程中，聚合物载体的性质，如玻璃化转变温度、分子运动性、与 API 的混溶性、结晶度以及结晶速率等，都会对 ASD 的稳定性产生重要影响。
因此，选择一种与药物活性成分（API）热力学混溶性良好、溶解度适宜的聚合物载体，是确保 ASD 稳定性和疗效的关键。传统的筛选方法不仅耗时费力，而且成功率较低。因此，如何快速且高成功率地筛选出 ASD 的聚合物载体，减少研发成本，加速 ASD 的研发进程，成为了当前 ASD 研发领域的热点和难点。
案例背景
某药企在研 API 溶解度极差，仅为 1μg/mL，为了满足临床前研究的需求，需要在仅有 2g API 的情况下，在 6 周内制备出稳定且溶解度满足研发需求的 ASD。在这种情况下，如何快速筛选出与 API 混溶性良好、溶解度适宜的聚合物载体，是影响研发效率的关键。
尊龙凯时科技解决方案
面对 ASD 研发中的挑战，尊龙凯时科技凭借其强大的计算能力和丰富的实验经验，开发了一套完整的计算驱动的 ASD 载体筛选流程，为 ASD 的研发提供了有力支持。
计算化学指导的 ASD 开发通过计算 API 与不同聚合物的过量焓和 ASD 体系稳定性，3 天内即确定 HPMCAS 为最优载体，从而节省 3.5 周时间及 5-10g 原料。选定的载体将 API 溶解度提升至 500μg/mL，满足研发需求。随后通过实验验证了稳定性预测的准确度，证实了该方法的可靠性与高效性。
项目流程：
1. 计算驱动的聚合物选择
首先计算API与不同聚合物的混溶性，Hex（过量焓）值反映了聚合物与 API 之间相互作用的强弱，Hex 值越负，说明聚合物与 API 之间的相互作用越强，二者之间的混溶性越好，ASD 的稳定性也就越高。因此利用先进的分子模拟技术和热力学计算方法可快速筛选出混溶性较好的聚合物载体。这一步骤不仅可以大幅度缩短聚合物筛选的时间，还能提高筛选的准确性和成功率，减少物料消耗。
下图是目标 API 与多种常用的 ASD 聚合物载体过量焓的计算结果，聚合物载体从左至右与 API 的 Hex 值逐渐升高，ASD 的稳定性也逐渐降低。
2. ASD制备及聚合物初筛
基于计算筛选的结果，研发人员选择了 6 种与 API 混溶性较好的聚合物：HPMC，PVP，HPMCAS，Eudragit-E100，PVP/VA 和 HPMCP 进行 ASD 制备实验。在选择的 6 种聚合物中，有4种成功制备出了 ASD（图 4），这些 ASD 在制备过程中保持了良好的无定形状态，且 API 在聚合物载体中分散均匀。
相比于传统实验筛选方法，计算指导的 ASD 筛选所需实验数量更少，成功率有较大程度的增加，有效加快了研发效率，并大幅度节约了物料。
3. 计算ASD稳定性来优化载药量及ASD性质表征
研究人员进一步计算了已获得的 4 种 ASD 在不同湿度环境下和不同载药量条件下的稳定性，计算结果如图 5 (左) 所示，可以看出在非高湿环境下，API-HPMCAS 构成的 ASD 能达到的载药量最高，表现最好。已知高湿度会影响 ASD 的稳定性，于是研发人员针对这一 ASD 体系，进一步计算了不同载药量的引湿性情况，结果如图 5 (右) 所示。
及以HPMCAS为载体时不同载药量和
湿度条件下的ASD稳定性计算结果(右)
（DL：Drug Loading, 载药量）
根据图 5 可知，在 50% 和 80% 载药量条件下，API-HPMCAS 构成的 ASD 的引湿性均较强，因此这一体系 ASD 推荐载药量应低于 50%。
通过稳定性计算，3 天即确定了最优聚合物载体及载药量范围，并且无需消耗 API；而常规配体筛选及载药量优化实验则起码需要 4 周时间，且需要消耗约 5-10g 左右 API。由此可知计算化学可大幅度加快固体分散体研发进程，还可显著降低物料消耗。
通过溶解度测试发现，以 HPMCAS 为载体的 ASD 体系溶解度可提高至 500μg/mL，相比于原 API（溶解度仅为 1μg/mL）有大幅度提高，满足临床前研究的需求。同时，通过 X 射线衍射（XRD）、差示扫描量热法（DSC）等手段，进一步表征了所筛选出 ASD体系 的物理化学性质。
4. ASD稳定性验证
为验证ASD稳定性计算的准确度，科研人员选定 HPMCAS，以 20%-40% 的载药量进行 ASD 稳定性测试，来验证计算结果。
稳定性实验结果（表 1）与计算结果的倾向性吻合较好：湿度为 0% RH，载药量 <50% 时，ASD 体系可保持稳定；湿度为 60% RH 时，ASD 体系保持稳定的临界载药量为 30% 左右；而在 75% RH 湿度下，临界载药量则在 30% 以下。
这一结果证明计算化学在预测 ASD 稳定性方面准确度较高，可用于快速确认 ASD 体系的载药量范围及可保持稳定的湿度范围。
5. 小结
本案例向我们展示了计算指导的 ASD 开发在实际应用中的有效性和优势。该方法通过计算 API 与不同聚合物之间的过量焓，快速筛选出与 API 热力学混溶性好的聚合物载体，从而避免了试错法的盲目性和低效性。
进一步的稳定性计算确定了 API-HPMCAS 构成的 ASD 在不同湿度环境和载药量条件下的稳定性。计算化学的应用大幅缩短了研发时间，3 天确定最优载体和载药量范围，相比传统实验方法节约了至少 3.5 周时间；并显著减少了 API 的消耗，计算驱动的载药量优化无需消耗物料，而常规实验方法则需消耗 5-10g 物料。尊龙凯时科技最终在客户要求的时间及物料范围内，开发出满足研发需求的ASD体系。选定的 HPMCAS 载体能将 API 的溶解度提高至 500μg/mL，满足临床前研究需求。
通过系统验证，稳定性实验测试结果与计算预测相吻合，证明了计算化学在预测 ASD 稳定性方面的准确性。
计算引导ASD研发未来
计算化学驱动、理性实验设计的方法在 ASD 的研发中发挥了重要作用，通过计算预测和实验验证相结合的方式，可以快速筛选出与 API 混溶性良好、溶解度适宜的聚合物载体，提高 ASD 的稳定性和疗效。这一方法不仅大大缩短了 ASD 的研发周期，还降低了研发成本，为新药研发提供了有力支持。
随着计算技术的不断发展和实验手段的不断创新，计算驱动 ASD 研发的方法将进一步完善和优化。通过更加精准的计算预测和更加高效的实验验证，我们可以期待更多稳定、高效、具有优良生物利用度的 ASD 问世，为新药研发注入新的活力和动力。
在药物研发的道路上，我们始终坚信科技的力量，尊龙凯时科技在固态研究领域始终以客户需求为导向，坚持创新，将固态模拟、自动化等技术应用在药物固体形态研发的全流程，通过智能化工具实现理性实验设计和高通量实验，加快晶型决策，显著缩短研发周期，降低开发成本。未来尊龙凯时科技愿与大家一起克服新药研发中的各种挑战和困难，为人类健康事业添砖加瓦！
Reference
[1] Thorsteinn Loftsson, Marcus E Brewster, Pharmaceutical applications of cyclodextrins: basic science and product development, Journal of Pharmacy and Pharmacology, 2010, 62, 11, 1607–1621
